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我院蒋若天教授团队在国际医学期刊Science Translational Medicine上发表研究论文 2019.11.22

近日,我院麻醉与危重急救研究室/麻醉转化医学国家地方联合工程研究中心蒋若天教授团队与华东师范大学生命科学学院阳怀宇教授团队在国际医学期刊Science Translational Medicine(IF:17.161)杂志在线发表了题为Selective activation of TWIK-related acid-sensitive K+ 3 subunit–containing channels is analgesic in rodent models的研究论文,报道了首个TASK-3选择性激动剂CHET3及其作为新型镇痛药物的潜力。

我院蒋若天教授和华东师范大学阳怀宇教授为该论文共同通讯作者。我院麻醉与危重急救研究室廖萍硕士、上海药物所仇运广、华东师大莫奕青和傅杰、我院麻醉与危重急救研究室宋振鹏博士和黄路博士研究生为共同第一作者。四川大学彩帝彩票平台医院为第一单位。安徽医科大学沈兵教授、上海交通大学医学院李伟广研究员、上海大学肖俊杰教授和上海药物所高召兵研究员等课题组参与了该工作。

全球大约20-50%的人群正经受疼痛的困扰,阿片类药物是目前运用于急慢性疼痛的主要镇痛药物,但该类药物的副作用如耐受性、依耐性和成瘾性等也给社会带来巨大的负担,因此寻找新的镇痛靶标和开发新的镇痛药物变得极为迫切。双孔钾离子通道(K2P)可通过产生背景钾电流以影响细胞的静息膜电位,进而调控细胞的兴奋性。有效地激活K2P可以阻断疼痛电信号在伤害性感受神经元的传导,故其成为近年来广泛研究的一类潜在镇痛靶点。TASK-3通道是K2P家族的一员,在周围神经系统和中枢神经系统中均有表达,且TASK-3通道可参与冷觉的感受。由于目前缺少选择性的药理工具,TASK-3通道在疼痛过程中的作用以及其可能镇痛的机制知之甚少。

为获得TASK-3选择性激动剂,研究团队首先预测了TASK-3通道中存在一个潜在药物结合口袋,并针对该口袋设计获得了TASK-3通道的变构激动剂CHET3。CHET3对TASK-3通道具有高度选择性。研究团队应用生物理论计算和电生理实验相结合的手段,提出了CHET3激动TASK-3的分子机制并开展了TASK-3的靶标功能研究。在多个大小鼠急性和慢性痛模型中,CHET3表现出对冷、热和机械痛敏都有抑制作用,提示CHET3是能抗多种疼痛的先导化合物。接着团队从化学生物学和基因手段两方面验证了CHET3的镇痛功能是通过作用于TASK-3通道实现的(on-target 验证),排除其脱靶(off-target)可能性,从而确认TASK-3通道是镇痛新靶标。团队还利用RNAscope技术、电生理和钙成像手段,阐释了TASK-3介导的背景K+电流调控背根神经节(DRG)伤害性感受器神经元的细胞兴奋性的作用机制。除此之外,还评估了CHET3潜在的毒副作用。目前结果提示CHET3系统给药后并没有引起大小鼠明显的心血管、运动或呼吸功能失常。

本研究报道了首个TASK-3选择性激动剂CHET3,并基于该小分子系统地评估了TASK-3作为新镇痛靶标的潜力,激动TASK-3可以降低伤害性感觉神经元兴奋性,从而抑制多种疼痛,为临床开发非阿片类的新型镇痛药物提供了新思路。

全文链接:https://stm.sciencemag.org/content/11/519/eaaw8434

作者:廖大清 编辑:史杰蔚 周亮 来源:科研二支部 麻醉与危重急救研究室
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